Os mecanismos das doenças raramente são simples. Mesmo a descoberta do mycobacterium não foi a solução final para a tuberculose, que somente acomete alguns indivíduos e porque é mais prevalente entre a população de baixa renda e no Terceiro Mundo.
Com relação a enxaqueca, Graham comparou sua fisiopatologia com a fábula dos velhos sábios e cegos aos quais se permitia que tocasse somente uma parte de um elefante. Na enxaqueca cada especialista de determinada área tenta enfatizar um determinado mecanismo.
A enxaqueca se caracteriza por ser uma doença neurovascular, ao contrário da crença popular acerca de sua origem (doença do fígado, problemas emocionais/psicológicos, entre outros). Ainda que não conheçamos perfeitamente todos os seus detalhes fisiopatológicos, podemos afirmar que já adquirimos razoável conhecimento a esse respeito. A seguir, detalharemos alguns dos estudos.

Teoria vascular

Graham e Wolff, em 1938, divulgaram a idéia de que a aura, a qual geralmente precede a crise migranosa, seria causada por um fenômeno de vasoconstrição e que uma vasodilatação subseqüente causaria dor.

Depressão alastrante

Olesen e cols. Observaram que a aura migranosa é associada a uma redução do fluxo sangüíneo cerebral que se propaga a uma velocidade de 2 mm/min a 3 mm/min, iniciando-se, geralmente, no pólo posterior do cérebro, por vezes envolvendo todo o hemisfério cerebral, não respeitando os territórios vasculares. Essa última constatação tornava pouco provável a teoria da vasoconstrição. Esse fenômeno foi batizado de spreading hypoperfusion e tem características semelhantes à “depressão alastrante” descrita pelo brasileiro Leão, em 1944, o qual detectou ocorrência de depressão da atividade elétrica que propagava pelo córtex em todas as direções ao estimular eletrofisiologicamente córtex de coelhos. A velocidade de propagação desses eventos se assemelhava àquela descrita por Lashley, em 1941, ao descrever sua própria aura visual. Além dessas evidências, Moskowitz e cols., em 1993, demonstraram que a passagem da depressão alastrante provocava a expressão de c-fos, um marcador não-específico da ativação neuronal no núcleo do trigêmeo. Esses experimentos sugerem a participação da depressão alastrante na fenomenologia da crise migranosa.

Sistema trigeminovascular e inflamação neurogênica

Tem-se que, durante as crises de enxaqueca, ocorre uma dilatação dos vasos sangüíneos intra e extracranianos. A fonte da dor deve ser o próprio vaso, porém os mecanismos pelos quais ela é produzida não estão bem claros; presumivelmente, uma estimulação antidrômica em fibras trigeminais que inervam os vasos intracranianos extracerebrais desencadearia nestes uma inflamatória estéril (inflamação neurogênica), ocorrendo liberação de substâncias vasoativas- substância P(SP), peptídeo vasoativo intestinal (VIP), neuropeptídeo Y (NY) e peptídeo relacionado com o gene da calcitonina (CGRP) que acarretaria aumento da permeabilidade vascular e extravasamento plasmático para a adventícia do vaso (figura 1).

Figura 1. Fisiopatologia da Enxaqueca 

Serotonina

Sicuteri,1961, descreveu que durante a crise migranosa ocorre diminuição de serotonina plasmática e seu catabólito, o ácido 5-hidróxi-indolacético, 5- HIAA, encontra-se aumentado na urina. Também nessa época já se conhecia que:
a)serotonina I.V. era capaz de abortar a crise migranosa;
b) essa substância apresentava ação constritiva em leito carotídeo, agindo sobre receptor atípico (não bloqueado por ciproeptadina ou mianserina);
c) os antimigranosos metisergida e ergotamina também possuem ação específica constritiva em território carotídeo.

Com esses fatos em mente, Humphey e cols. Conseguiram descobrir um receptor serotoninérgico semelhante em veia safena canina. Posteriormente desenvolveram um agonista específico para esse receptor, o sumatriptano (1988), droga que se mostrou muito eficaz representando significativo avanço no tratamento da crise migranosa.

Óxido Nítrico

Alguns autores afirmam que o óxido nítrico (NO) é o melhor candidato a ser o responsável pelos fenômenos dolorosos presentes em um ataque de enxaqueca , já que se trata de uma pequena molécula que atravessa as membranas facilmente, não necessita de um receptor específico e que sabidamente é capaz de produzir vasodilatação e de estimular os aferentes perivasculares, produzindo fenômenos nociceptivos.
Olesen e cols., em 1995, postulam que há evidências sólidas para a participação do óxido nítrico na fisiopatologia da enxaqueca.

Modulação Central

Goadsby e cols., a década de 80, em experimentos com animais, apresentaram vária s evidências de que a estimulação do locus ceruleus, no tronco encefálico, reduzia o fluxo sangüíneo cerebral, principalmente no córtex occiptal. Weiller e cols., em 1995 , utilizaram a tomografia por emissão pósitrons para avaliar o fluxo sangüíneo cerebral regional durante a crise de enxaqueca sem aura em nove pacientes. Registraram a ativação da substância cinzenta periaquedutal na região do núcleo dorsal da rafe e na região da ponte, próximo ao locus ceruleus, durante a crise de enxaqueca (FIGURA 2). O sumatriptano a dor e os sintomas associados, reverteu o aumento do fluxo sangüíneo cortical, porém não alterou o do tronco encefálico. Talvez a manutenção dessa ativação esteja implicada na recorrência da cefaléia, que pôr vezes ocorre quando do uso de triptanos.

 
Figura 2. PET durante crise enxaquecosa evidenciando ativação
do tronco cerebral ( Weiller e cols., 1995).

Bases genéticas da enxaqueca

Desde os primórdios do estudo da enxaqueca foi percebido seu componente hereditário. Living, em 1873, observou a freqüente ocorrência de enxaqueca em parentes de migranosos, além da sua maior prevalência no sexo feminino. Atualmente algumas descobertas determinadas pelo avanço científico no campo da genética têm aumentado nosso conhecimento nesse aspecto:

• Em 1994 foi encontrado o primeiro locus de uma doença migranosa, a migrânea hemiplégica familiar, no cromossomo 19. Dois anos depois, quatro mutações diferentes na subunidade a1 de um canal de cálcio voltagem-dependente tipo P?Q, específico de cérebro, mapeadas no gene CACNL 1 A4 do cromossomo 19p 13, forma identificadas em quatro famílias com migrânea hemiplégica familiar. Das famílias portadoras dessa condição estudada, 55% tiveram o locus identificado no cromossomo 19, 15% no cromossomo 1 e 30% não foram determinados. Mutações nesse mesmo gene são a causa da ataxia episódica tipo 2 e da ataxia espinocerebelar tipo 6. A associação da enxaqueca com o canal de cálcio levanta a hipótese de esta ser uma doença dos canais iônicos;

• A síndrome MELAS (mitochondrial encephalomyopathy, lactie acidosis and stroke-like episodes) é causada por um ponto de mutação no gene mitocondrial que está relacionado ao RNA t no nucleotídeo 3243. Nessa condição, todas as crianças de mãe afetada têm a doença e os episódios de cefaléia do tipo enxaqueca são freqüentes, principalmente no início de seu curso mórbido;
  
• Uma doença cerebrovascular familiar rara denominada CADASIL (cerebral autosomal dominant arteriophaty with subcortical infarcts and leucoencephalopaty )foi descrita e teve o gene localizado no cromossomo 19p12. Pacientes com essa doença têm maior chance de ter enxaqueca com aura que a população em geral.